S. Grant) 将军的联邦军队逼近时，该城被疏散。尽管堪萨斯州军队摧毁了大部分医疗设备，但一位幸存的教授说服格兰特不要烧毁校园。三周后，格兰特和他的部队离开了，校园又恢复为南方联盟医院。整个战争期间，超过 700 名伤员死亡并被埋在校园内。
===内战后===
密西西比大学于 1865 年 10 月重新开放。为了避免拒绝退伍军人，该大学降低了入学标准，并通过取消学费和允许学生住在校外来降低成本。学生群体仍然全部是白人：1870 年，校长宣布他和全体教员将辞职，而不是招收“黑人”学生。 1882 年，该大学开始招收女性，但不允许她们住在校园内或就读法学院。 1885 年，密西西比大学聘用了 Sarah McGehee Isom，成为美国东南部第一所聘用女性教员的大学。近 100 年后，即 1981 年，莎拉·伊索姆妇女和性别研究中心以她的名义成立。
该大学的绰号“Ole Miss”首次使用于 1897 年，当时它赢得了年鉴标题建议竞赛。这个词起源于家庭奴隶的一个头衔，用来区分种植园的女主人和“年轻的小姐”。边缘起源理论包括它来自“老密西西比”的缩写，或者来自从孟菲斯开往新奥尔良的“Ole Miss”火车的名称。两年之内，学生和校友开始使用“Ole Miss”来称呼这所大学。
1900 年至 1930 年间，密西西比州立法机关提出了旨在搬迁、关闭该大学或与密西西比州立大学合并的法案。所有这些立法都失败了。 1930 年代，密西西比州州长西奥多·G·比尔博 (Theodore G. Bilbo) 在政治上对密西西比大学抱有敌意，解雇了管理人员和教员，并在“比尔博清洗”中用他的朋友取而代之。比尔博的行为严重损害了大学的声誉，导致其认证暂时丧失。因此，1944 年，密西西比州宪法进行了修改，以保护大学董事会免受政治压力。第二次世界大战期间，密西西比大学是参加国家 V-12 海军学院培训计划的 131 所学院和大学之一，该计划为学生提供了进入海军委员会的途径。
===整合===
1954年，美国最高法院在布朗诉教育委员会一案中裁定公立学校的种族隔离违宪。布朗案判决八年后，非裔美国申请者入读密西西比大学的所有尝试都失败了。 1961 年约翰·F·肯尼迪 (John F. Kennedy) 总统就职后不久，非裔美国空军老兵、杰克逊州立大学前学生詹姆斯·梅雷迪思 (James Meredith) 向密西西比大学提出了申请。经过密西西比州官员数月的阻挠后，美国最高法院下令梅雷迪思入学，总检察长罗伯特·F·肯尼迪领导下的司法部代表梅雷迪思介入此案。州长罗斯·R·巴尼特 …
