1722 年被英国王室授予皇家特许状，并于 1699 年至 1780 年间成为弗吉尼亚殖民地的首府。在此期间，该学院作为法律中心，立法者经常使用其建筑。它教育了未来的美国总统托马斯·杰斐逊、詹姆斯·门罗和约翰·泰勒。该学院被称为“国家的母校”，因为它与美国的开国元勋和对美国发展和扩张至关重要的人物有着密切的联系。乔治·华盛顿尽管从未上过学，但通过该学院获得了测量师执照，他是该学院的第一位美国校长。威廉玛丽学院因其创举而闻名：美国第一所拥有皇家特许状的机构、第一个希腊字母社团（Phi Beta Kappa，成立于 1776 年）、美国第一个大学社团（F.H.C. Society，成立于 1750 年）、美国第一个学生荣誉准则和第一所大学法学院。 1760年代，由于教职人员（几乎全是英国牧师）和监事会（主要是学生就读的当地家庭的领导）之间的冲突，纪律薄弱。该学院素有“党校”之美誉；成群结队的学生偶尔也会在城市中横冲直撞，破坏财产并与工匠发生冲突。
===美国革命===
美国独立战争期间，弗吉尼亚殖民地建立了宗教自由，尤其是 1786 年通过的《弗吉尼亚宗教自由法》。未来的美国总统詹姆斯·麦迪逊是弗吉尼亚州向宗教自由过渡的关键人物，他的表弟詹姆斯·麦迪逊和董事会成员托马斯·杰斐逊帮助威廉玛丽学院实现了这一过渡。 1779年，该学院设立了法学和医学研究生院，使其成为自称美国第一所大学的院校之一。作为校长，麦迪逊与弗吉尼亚新领导人，尤其是杰斐逊合作，对学院进行了重组和变革，其中包括废除神学院和印第安学院，并建立第一个选修制学习和荣誉制度。
威廉玛丽学院是美国第一个大学秘密社团 F.H.C. 的所在地。该协会俗称“平帽俱乐部”，成立于 1750 年 11 月 11 日。1776 年 12 月 5 日，学生约翰·希思 (John Heath) 和威廉·肖特 (William Short)（1779 届）创立了 Phi Beta Kappa，作为一个秘密的文学和哲学协会。目前已知在学院中存在的其他秘密社团包括：7 社团、13 俱乐部、阿尔法俱乐部、詹姆斯·麦迪逊主教社团、The Society、The Spades、W Society 和 Wren Society。
托马斯·R·杜 (Thomas R. Dew) 是历史学、形而上学和政治经济学教授，从 1836 年到 1846 年去世一直担任威廉玛丽公司总裁，是一位颇具影响力的奴隶制学术捍卫者。
1842年，该学院的校友成立了校友会，该协会现在是美国第六古老的校友组织。 …
