世俗化 ===
在建校后的40年里，学校的运营和管理一直处于监理会的监管之下，但是随着时间流逝和学校的不断发展，学校管理委员会和监管会之间出现隔阂。双方的冲突主要集中在两个问题上：1、学校管理委员会成员的合适人选。2、非循道宗人士是否可以在范德堡大学任教。
1879年，田纳西州举办了田纳西百年博览会（Tennessee Centennial Exposition）。 博览会结束后，原本陈列在帕德嫩神庙的一尊由意大利雕刻家Giuseppe Moretti塑造的范德堡铜像被迁往范德堡大学校园。
1893年，詹姆士·H·克尔克兰被任命为新校董，监理会与学校管理委员会的冲突不断加剧。在当年的筹款会上，监理会仅筹集到了5万美元，距离维持学校正常运营所需的目标金额30万美元相差甚远。
1905年，校园内主要建筑克尔克兰楼（Kirkland Hall），亦是范德堡大学历史上修建的第一座教学楼，在一次大火中被焚毁，但是很快得到了重建。借此契机，校园管理委员会通过投票的方式限制了监理会对于管理委员会的掌控：仅允许5名来自监理会的神职人员参与管理委员会的工作。一部分监理会的神职人员和主教表示反对，并试图重新对管理委员会的完全掌控。1910年，管理委员会拒绝了三名神职人员的加入请求。监理会于是将范德堡大学诉至法庭，并在地方法院赢得了诉讼。1914年3月21日，田纳西州最高法院（Tennessee Supreme Court）裁判康内留斯·范德比尔特为范德堡大学的实际缔造者，因此学校管理委员会有权力决定所有人员的任免。随后监理会内部也举行了投票表决，最终以151票对140票决定割断与范德堡大学的联系，并准备另建一所大学。这所额外筹建的大学便是后来的南方卫理公会大学。
=== 1920年代 - 二战 ===
20世纪20年代至30年代期间，范德堡大学得到来自社会各界的资金馈赠，并在校园内修建了多座建筑。
30年代，范德堡大学医学院的教授和科研人员成功的研制出了针对水痘、天花、黄热病、斑疹伤寒以及落矶山斑点热的有效疫苗。
二战期间，范德堡大学与全美另外131所高校共同参与了由美国海军和美国海军陆战队联合发起的V-12海军学院培训计划，为在校大学生志愿参加美国海军开辟了通道。
1942年，时任范德堡大学教授的生物物理学专家马克斯·德尔布吕克与来自印第安那大学的访问学者萨尔瓦多·卢瑞亚通过实验证明细菌对病毒的抵抗力是来自随机突变，而不是适应上的变异。他们的研究被称作「卢瑞亚-德尔布吕克实验」。两位科学家于1969年一同获得诺贝尔生理学或医学奖
二战结束后不久，范德堡大学的科研人员得到来自洛克菲勒基金会的资助，并开展了一系列研究性实验。在1945年至1947年期间，范德堡的科研人员曾在实验过程中在未告知实验对象的情况下向800名孕妇提供了一定剂量的铁的同位素。事后这些孕妇将范德堡大学和洛克菲勒基金会告上法庭。1998年，法院分别判罚了范德堡大学910万美元、洛克菲勒基金会90万美元，共计1000万美元用以赔偿这些参与实验的孕妇和他们的家人。
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