(Paul Schede)、扬·格鲁特 (Jan Gruter)、马丁·奥皮茨 (Martin Opitz) 和马特乌斯·梅里安 (Matthäus Merian) 等人物都曾在该大学任教。它吸引了来自大陆各地的学者，发展成为文化和学术中心。然而，随着 1618 年三十年战争的开始，大学的知识和财政财富开始下降。 1622年，当时举世闻名的帕拉蒂纳图书馆（大学图书馆）从大学大教堂被盗，并被带到罗马。此后的重建工作被国王路易十四的军队击败，他于 1693 年几乎完全摧毁了海德堡。
由于后期的反宗教改革，大学失去了新教特征，并受到耶稣会士的引导。 1712年至1728年，旧大学在大学广场上建成，当时称为多莫斯·威廉敏娜 (Domus Wilhelmina)。在耶稣会士的努力下，一所预备神学院成立了，即卡罗姆博罗梅姆神学院，其学生也在大学注册。耶稣会镇压后，他们所办的大部分学校于 1773 年落入法国拉撒路会手中。从那时起，学校的状况就每况愈下。
与此同时，大学本身的声望继续下降，直到最后一位选帝侯查尔斯·西奥多（Charles Theodore）统治时，他为所有院系设立了新的教席，建立了选举科学院等科学研究机构，并将政治经济学学院从凯泽斯劳滕转移到海德堡，在那里与大学合并为政治经济学学院。他还在邻近城市曼海姆建立了一个天文台，耶稣会士克里斯蒂安·梅耶尔担任台长。为庆祝大学成立四百年，选举人批准了一份修订后的章程，委托几位教授编写。大学的财务、收支都井然有序。当时，学生人数从300人到400人不等；禧年，有 133 人入学。
由于法国大革命造成的动乱，特别是《吕内维尔条约》，该大学失去了莱茵河左岸的所有财产，因此完全解散是在意料之中的。
=== 19 世纪和 20 世纪初 ===
这种衰落直到1803年才停止，当时巴登大公卡尔·弗里德里希将大学重新建立为国有机构，并将位于莱茵河右岸的普法尔茨地区分配给了他。从那时起，大学就以他的名字和鲁普雷希特一世的名字命名。卡尔·弗里德里希将大学分为五个院系，并自任校长，他的继任者也是如此。在这十年间，浪漫主义通过克莱门斯·布伦塔诺（Clemens Brentano）、阿希姆·冯·阿尼姆（Achim von Arnim）、路德维希·蒂克（Ludwig Tieck）、约瑟夫·戈尔雷斯（Joseph Görres）和约瑟夫·冯·艾亨多夫（Joseph von Eichendorff）在海德堡得到表达，德国中世纪的演讲、诗歌和艺术开始复兴。
德国学生会的影响很大，首先是爱国的，后来是政治的。浪漫主义最终消亡后，海德堡成为自由主义和支持德国民族团结运动的中心。历史学家弗里德里希·克里斯托夫·施洛瑟（Friedrich …
