1942 年在斯塔格场设计了第一个自持核链式反应。1945 年，哈钦斯宣布成立核研究所和金属研究所，以继续在战争期间完成的工作。这些研究所后来分别更名为恩里科·费米研究所和詹姆斯·弗兰克研究所。该大学在战前和战后都因涉嫌共产主义影响而受到审查，1935 年和 1949 年，大学领导层被要求就其学生和教师的忠诚度作证。
=== 1951–1977 ===
1951 年，负责发展的副校长劳伦斯·金普顿 (Lawrence Kimpton) 接替哈钦斯担任校长（该职位于 1945 年设立，取代校长职位，成为大学校长）。哈钦斯留下的赤字迫使每年大幅削减运营预算，并于 1954 年达到平衡。同年发起了一项筹款活动，使经济略有复苏，但由于本科生入学率下降，财务状况恶化。 1957年，为了吸引更多学生，金普顿将通识教育课程从四年减少到两年。此外，研究生院教师通过联合任命慢慢与以前独立的学院教师合并。为了解决海德公园社区日益增长的犯罪和贫困所带来的安全问题，该大学成为了海德公园一项有争议的城市更新项目的主要赞助商。 1954 年至 1960 年间，该大学与芝加哥东南委员会和市长理查德·J·戴利 (Richard J. Daley) 合作清理了约 925 英亩的土地，对黑人低收入居民造成了不成比例的影响。
1961 年，加州理工学院教授乔治·比德尔 (George Beadle) 当选校长，并于同年晚些时候恢复了校长头衔。在金普顿紧缩政策之后，比德尔在其任期内对师资和校园扩建进行了大量投资，以重建大学，其中大部分资金来自福特基金会提供的 2500 万美元赠款以及随之而来的筹款活动。 1964年，本科学院改组为5个院部，其中4个与4个研究生院平行，1个跨学科的新院部。
1967年，教务长爱德华·莱维就任校长。在他的任期内，行政大楼内发生了多次静坐：1962 年，针对大学的种族隔离校外租房政策； 1966年和1967年，大学为寻求延期参加选秀委员会的学生提供班级排名； 1969年，社会学系决定不再聘用公开的马克思主义助理教授玛琳·迪克森(Marlene Dixon)。 1967年，大学委员会发布了《卡尔文报告》，维持大学维护学术自由和保持无党派倾向的责任。此后，大学关于从南非和苏丹撤资的辩论中引用了该报告。到了 20 世纪 70 年代，面对福特基金会支持的结束、学生住房不足导致的入学人数减少、联邦资金疲软以及更广泛的经济停滞，该大学面临着更多的财政紧缩。 …
