1920 年退休了。
20 年代，马里昂·勒罗伊·伯顿 (Marion LeRoy Burton) 和克拉伦斯·库克·利特尔 (Clarence Cook Little) 两位校长在该大学的任期很短暂。 1920年，伯顿上任后，大学召开了一次高等教育会议，成立了大学和学院理事会协会。在他的领导下，在繁荣的二十年代繁荣的经济推动下，校园建设蓬勃发展，入学人数增加。他发起了年度荣誉大会，推出了院长会议，并增加了大学的收入。在校园内建立一所非宗派神学院的提议是在查尔斯·福斯特·肯特的大力倡导下提出的，并得到了附近教堂的一致支持。学校寿命很短，于 1927 年被悄悄搁置。伯顿于 1924 年患病，并于 1925 年去世。在这种紧急情况下，名誉校长哈钦斯 (Hutchins) 被董事会召集来协助，阿尔弗雷德·亨利·劳埃德 (Alfred Henry Lloyd) 担任代理校长，直到利特尔到来为止。克拉伦斯·库克·利特尔 (Clarence Cook Little) 于 1925 年当选总统，倡导个性化教育和改革课程，特别是针对女性的教育。两年后，利特尔提议进行课程划分，以解决知识差距，最终提出了大学学院的提议，但该提议最终在 1929 年辞职后被放弃。
利特尔辞职后，校友亚历山大·格兰特·鲁思文（Alexander Grant Ruthven）全票当选总统。他带领大学度过了大萧条和第二次世界大战。在鲁思文的领导下，随着大学理事会、各个部门和委员会系统的建立，大学行政管理变得更加分散。多年来，这所大学在理论物理学方面一直处于停滞状态。尽管如此，在系主任哈里森·麦卡利斯特·兰德尔的领导下，这种情况发生了变化，他将理论家塞缪尔·古德斯密特、乔治·乌伦贝克和奥托·拉波特带入教职。古德斯密特在该大学指导了著名学生，包括罗伯特·巴赫和中国物理学之父吴大猷，而吴大猷又教授了朱光亚和两位诺贝尔奖获得者杨振宁和李政道。从 1928 年到 1941 年，理论物理学夏季研讨会的嘉宾包括尼尔斯·玻尔、维尔纳·海森堡、保罗·狄拉克和欧文·薛定谔等著名物理学家，其中至少有 15 名诺贝尔奖获得者或未来的获奖者。沃尔夫冈·泡利 (Wolfgang Pauli) 于 1931 年在该大学担任客座教授。史蒂芬·铁莫申科 (Stephen Timoshenko) 在担任该大学教授时创建了美国第一个工程力学学士和博士课程。 1948 年，二战结束后不久，密歇根纪念凤凰城项目成立，以纪念战争期间该大学丧生的数百人。在包括福特汽车公司在内的众多捐助者的资助下，凤凰项目运营了福特核反应堆，该反应堆建立了美国第一个核科学与工程学术项目。
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